Tek umudumuz aşılar! Kaç ülke Faz 3 aşamasına geçti?

Yeni tip koronavirüs (Kovid-19) pandemisi sürecinde aşıların önemi daha iyi anlaşılır hale geldi. Henüz tedavisinde kullanılan ilaçların tartışıldığı salgının yönetiminde, virüsün yayılımını sonlandırabilecek, çiçek virüsünde olduğu gibi SARS-CoV-2 virüsünün de kökünü kazıyabilecek aşıları mercek altına alıyoruz.

Aşı geliştirmek, içerdiği safhalar itibariyle zorlu ve detaylı bir çalışmayı gerektirir. Laboratuvarda başlayan süreç, bağışıklığı tetiklemek için gerekli moleküllerin tespit edilmesinin ardından, hayvan deneyleriyle devam eder. Hayvanlarda beklenen yanıtı ortaya çıkarıp çıkarmadığının ve zararlarının olup olmadığının tespit edilebilmesi için aşı çeşitli açılardan analiz edilir. Ancak bu aşamalardan sonra aşının insanlara uygulanmasının güvenli olup olmadığı test edilmeye başlanır. Bu araştırmalar “klinik deneyler” olarak isimlendirilir ve dört fazdan oluşur.

Aşıların geliştirilmesi
Faz 1 aşamasında aşılar, sağlıklı genç yetişkinlerden oluşan az sayıda gönüllü üzerinde denenir. Bu aşamada aşıların güvenli doz aralığı tespit edilerek bariz yan etkileri olmadığından emin olunur. Faz 2 aşamasında birkaç yüz gönüllü ile aşıların etkinliği takip edilirken uygulama yöntemi gibi diğer detaylar da değerlendirilir. Faz 3 aşamasında ise aşıların etkinliğini kanıtlamak ve oluşabilecek yan etkileri yakından izlemek için binlerce gönüllü üzerinde uygulama yapılır. Bu süreçte gönüllüler iki ana gruba ayrılır; bir gruba aşı, diğerine etkisiz enjeksiyonlar (plasebo) uygulanır. Böylece hastalığa yakalanma veya yan etki gösterme durumları, aşı olanlarla olmayanlar arasında detaylı bir şekilde karşılaştırılabilir. Faz 3 çalışmaların farklı ülkelerde yürütülmesi tercih edilir ki aşıyla ilgili şüpheler olabildiğince giderilebilsin. Yine oluşabilecek şüpheleri ortadan kaldırmak için, “çift kör” denilen araştırma yöntemi uygulanır. Yani hangi gruba gerçek aşı, hangi gruba plasebo verildiğini araştırmacı dahil hiç kimse bilmez. Kişiler ve uygulanacak aşılar veya plasebolar karmaşık bir şifreyle kodlanır ve bu kodlar araştırma sonrasında açılarak veriler anlamlandırılır. Faz 3 araştırmalarının tamamlanmasının ardındansa aşıların kullanımı için ülkelerin otoritelerine onay başvuruları yapılır. Normal şartlarda 1-1,5 yıl süren onay süreçlerinin ardından aşılar kullanılabilir duruma gelir.

Piyasada gözetim: Faz 4 çalışmaları
Aşılar kullanılmaya başladıktan sonra on binlerce gönüllü ile yapılan daha uzun süreli klinik araştırmalar, Faz 4 veya satış sonrası izleme çalışmaları olarak tanımlanır. Bu çalışmalarda aşıların çok daha yaygın kitlelere uygulanması takip edilirken, aynı zamanda ortaya çıkabilecek uzun süreli istenmeyen etkiler de takip edilir. Birçok ülkenin kendi bünyesinde oluşturduğu “aşı sonrası istenmeyen etki” (ASİE) toplama mekanizmalarıyla aşılara dair veriler toplanarak küresel bir değerlendirme yapılır. Normalde 7-10 yıl gibi bir süre alan bu süreçler mevcut pandeminin oluşturduğu panik ve ölüm tehlikesi yüzünden bir hayli hızlandırılarak 7-10 ay arası sürelere kısaltılmış durumda. Bu durum ihmal dedikodularını gündeme getirse de, sanılanın aksine, bu çalışmalara ayrılan bütçelerin astronomik rakamlara çıkması ve ilgili safhaların sağlıklı işletilmesi için gereken devlet desteklerinin tümüyle sağlanması sayesinde, klinik araştırmalar son derece bilimsel bir şeffaflıkla sürdürülüyor. Nitekim tüm baskılara rağmen, en yetkin kurumlardan olan ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) aşıların kullanılabilmesi için ön ruhsat verirken dikkati elden asla bırakmıyor.

Dünyada Kovid-19 aşısı geliştirmeye yönelik olarak halihazırda 200’den fazla çalışma sürüyor. Faz 3 aşamasına ise sadece 12’si geçebilmiş durumda. Erken dönemde Faz 3’e geçmiş olan ve geliştirilmeye daha açık olan beş aşı ise tüm dünyanın gündemine oturmuş vaziyette. Bunlar Oxford/Astrazeneca, Sputnik V, Moderna, Biontech/Pfizer ve Sinovac aşıları. Bu beş aşının içerdikleri maddeler ve çalışma metotlarının farklı olması anlaşılır şekilde kafa karışıklıklarına yol açıyor. Sputnik V ve Oxford/Astrazeneca aşıları canlı güçsüzleştirilmiş adenovirüs kaynaklı, Sinovac aşısı inaktive edilmiş virüs kaynaklı, Moderna ve Biontech/Pfizer aşıları ise mRNA kaynaklı olarak üretiliyor.

Viral vektör (adenovirüs) aşıları
Bu tip aşılar, şempanzelerde grip hastalığı yapan bir virüs olan adenovirüsün genetik olarak koronavirüs proteini ile desteklenerek insana verildiğinde bağışıklık sağladığı teorisi üzerine kuruludur. Bu teknoloji yıllardır Ebola, Zika, Chikungunya gibi viral hastalıklara karşı deneniyor ve zaten bu yüzden uzun bir süredir Faz 3 aşamasındaydı. Aşıların içindeki mikroorganizmalar canlı olmakla birlikte, güçsüzleştirildiklerinden dolayı insanlarda hastalık yapamazlar. Bağışıklık sistemini uyarması beklenen bu aşılar, bazen de vücut tarafından erkenden tehdit olarak algılanarak yok edilebilirler. Viral vektör aşılarının en avantajlı tarafı 2-8°C arasında, yani rutin olarak kullanılan aşı dolaplarında saklanabilmeleri.

Sputnik V’in yüzde 90’ın üzerinde bir etkinliğe sahip olduğu açıklandı. Oxford/Astrazeneca ise yüzde 70 etkinliğe sahip olmasına karşılık, Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) “yüzde 50’nin üzerinde etkinliğe sahip aşılar kullanılabilir” kararına atıf yaparak satışa başladı. Her iki çalışma da Faz 3 araştırmalarının ön bulgularını dünyayla paylaşmış durumda. Ayrıca güncel bir gelişme olarak, bu iki farklı aşı geliştiricisinin işbirliği çalışmaları içinde olduğu duyuruldu.

Mesajcı RNA aşıları
Mesajcı RNA, yani mRNA molekülleri, zaten vücudumuzda doğal olarak üretilen protein sentezinde haberleşme rolü oynarlar. Laboratuvarda sentetik olarak üretilen mRNA’lar vücuda zerk edildiğinde, tıpkı kendi mRNA’larımız gibi protein sentezleterek SARS-CoV-2 virüsüne karşı bizi uyarır ve virüse karşı aşı etkisi oluştururlar. Bu moleküller daha sonra kendi moleküllerimiz gibi yıkılarak vücuttan atılırlar. Bu aşıların ne derece bağışıklık sağlayacağı halen tartışma konusu. Hem Biontech/Pfizer hem de Moderna aşıları yüzde 90’ın üzerinde etkinlik verileri açıkladılar. Ancak bu aşıların en büyük dezavantajı Biontech/Pfizer aşısının -70°C’de, Moderna’nın -20°C’de saklanabiliyor olması. Ayrıca şimdiye kadar yürütülen Faz 1-2-3 araştırmalarında ciddi yan etkilerinin olmadığı gösterilmekle birlikte, ilk kez uygulanan aşı geliştirme teknolojilerinden olduğu için, uzun dönem istenmeyen etkileri, inaktif aşı çalışmalarına göre daha az öngörülebiliyor. Nitekim İngiltere’de uygulanmaya başlayan aşılar bazı kimselerde alerjiye yol açtığından, daha önce herhangi bir aşıya, ilaca veya gıdaya karşı alerjisi olan kişilerin aşıyı kullanmamaları yönünde uyarı yapıldı.

İnaktif aşılar
Gelenekselleşmiş metotlardan biri olarak, hastalığa neden olan SARS-CoV-2 virüsü parçalanıp etkisiz hale getirilerek vücuda veriliyor. Böylece vücudumuza zarar veremeyen parçacıklar, bağışıklığımızı tetikliyor ve vücudumuz canlı virüsle karşılaştığımız durumlara hazır hale geliyor. İnaktif aşılar bilinen yöntemlerle üretildiğinden, uzun dönem etkileri konusunda diğer aşılara kıyasla daha net konuşulabiliyor. Ayrıca inaktif aşıların, bir nevi öldürülmüş virüs ihtiva etmelerinden dolayı, ilk aşamada daha güvenli olduğu kabul ediliyor. 2-8°C’de saklanabiliyor olması da büyük avantajlarından. Fakat üretimi diğerlerine göre daha yavaş ve meşakkatli. Bu yüzden fiyatı diğerlerine göre daha yüksek. Çin tarafından yüzde 97 serokonversiyon [antikor oluşturma] oranına sahip olduğu, yani aşılanan 100 kişinin 97’sinde vücudu uyardığı açıklandı; ancak bu veri etkinlikle ilgili bir fikir vermiyor. Brezilya’daki Faz 3 verileri henüz açıklanmadı. Etkinlik seviyesi o çalışmaların verileri değerlendirildiğinde duyurulabilecek. Verilerin 15 Aralık’ta duyurulması planlanıyordu; fakat aşının uygulandığı eyaletin valisinin yaptığı açıklamaya göre, verilerin değerlendirmesinin daha detaylı yapılması ve daha geniş bilgiler paylaşılabilmesi için veriler 23 Aralık’ta duyurulacak.

Türkiye’de aşı geliştirme çalışmaları
Ülkemizde 16 ayrı aşı çalışması sürdürülüyor. Bunlardan ikisi ön plana çıkıyor. İlki, Türkiye’nin geliştirdiği aşılardan en ileride olanı, Erciyes Üniversitesi’nde Faz 1’ini tamamladı. 25 Aralık’ta Faz 2’ye başlanması planlanıyor. Bu aşı inaktif teknolojiyle üretiliyor. Nisan ayından sonra her şey yolunda giderse yerli ve milli aşımız devreye girebilir. Bu durumda yurtdışından aşı teminiyle ilgili yaşanan sorunlar ortadan kalkacak gibi duruyor. Yerli aşımızın yıllık 300 milyon dozun üzerinde üretilmesi bekleniyor. Böylece Türkiye Kovid-19 aşısında kendine yeten ülkeler arasına gireceği gibi, yurtdışına aşı ihraç eder bir konuma da yükselebilir.

Konya Selçuk Üniversitesi’nde geliştirilen mRNA teknolojili aşı ise ikinci olarak ön plana çıkıyor. Ekip yaklaşık beş yıldır kanser aşıları geliştirme alanında çalışıyor. Hatta Biontech ve Moderna firmalarının çalışmalarını başından beri yakından takip ediyor. Hayvan deneyleri aşamasında olan aşının 2021 yılının yaz aylarında kullanıma girmesi bekleniyor. Yeni nesil aşı geliştirme çalışmaları ülkemizce yakından takip ediliyor. Pandemi sonrası süreçte bu çalışmaların devam etmesi, kanser aşıları ve yeni virüs aşıları geliştirilmesi konusunda da umut vaat ediyor.

Aşıların bilinmezliği
Şimdiye kadar geliştirilen aşıların tamamı ikişer doz olarak uygulanıyor. Böylece antikor miktarları daha uzun süre istenen seviyelerde tutulabiliyor. Tüm bu aşıların koruyuculuklarını ne kadar zaman sürdürebilecekleri ise bilinmiyor. Aşılar ilk uygulandığından günümüze kadar geçen süre içinde, uygulama yapılan kişileri koruyor gibi görünüyor. Bilim insanlarının tahminleri de çok çeşitli. Kimilerine göre grip aşısı gibi 6-8 ay koruma sağlıyor ve bu nedenle her yıl dönemsel olarak yapılan bir aşı halini alabilir. Kimilerine göre ise ömür boyu koruyabilir; ancak tetanos aşısı gibi 10 yılda bir hatırlatma dozu da uygulanabilir. Tüm ülkeler için, aşıların menşei veya koruyuculuk süresinden çok, güvenli aşıya erişmenin zor olması bir mesele teşkil ediyor ve siparişlerde ön sıralarda yer almak öncelik taşıyor. Kendi nüfuslarının toplamından çok daha fazla aşı sipariş eden ülkeler bu stratejiyi kullanıyor.

Ülkemizde aşılama
Hangi bir aşının gerçekte ne derecede güçlü olduğunu zaman gösterecek. Belki de yüzde 90’ların üzerindeki etkinlikler yüzde 70 civarı etkinlik gösteren aşılara göre pratik hayatımıza ek bir fayda getirmeyecek. Bu konuda uzun soluklu bir yarış bizleri bekliyor. İnsanlığın virüsle savaşında atılan mermilerin bazıları kuru sıkı da çıkabilir. Yine de her birey virüsün kendisiyle veya aşısıyla karşılaşmak arasında bir tercih yapmak durumunda kalacak gibi görünüyor. Sağlık Bakanımız Fahrettin Koca’nın daha ucuz aşılar olmasına rağmen Türkiye’nin en güvenli aşıyı tercih edeceğine dair açıklamaları, ülkemizin aşılama stratejisinde güvenliği ön planda tuttuğunu gösteriyor.

Ülkemizde aşının kimlere yapılacağı konusuna gelecek olursak; gruplar iki temel amaç çerçevesinde belirleniyor. Bunların ilki aşının ölümleri önlemesi; ikincisi toplumsal yaşamın sürdürülebilmesi için gerekli olan hizmetlerin devamlılığının sağlanması. Dolayısıyla pandemi sürecinde ölümleri önlemek için, ilk aşamada öncelikle sağlık çalışanları ve 65 yaş üstü bireylerin aşılanmasının, ardından yaşlılar, engelliler ve koruma evlerinde kalanlar gibi toplu ve kalabalık yerlerde yaşayan ve çalışan yetişkinlerin aşılanması planlanıyor. İkinci aşamada toplumun işleyişi için gerekli sektörlerde ve yüksek riskli ortamlarda bulunan ve kritik işlerde çalışan kişiler ile 50 yaş ve üzeri en az bir kronik hastalığı bulunan kişilerin aşılanması planlanıyor. Üçüncü aşamada ise 50 yaş altı en az bir kronik hastalığı bulunan vatandaşlar, genç yetişkinler, ilk iki grupta yer almayan sektör ve mesleklerde çalışanların aşılanması planlanıyor. Son aşamada ise ilk üç grubun dışında kalan tüm bireylerin gönüllülük esasına bağlı olarak aşılanması planlanıyor.

Aşıların ülkemize girişinin ardından, 14 gün boyunca analizleri yapılıp güvenliğinden emin olunduktan sonra aşılamaya başlanacak. Bu hususta Türkiye’nin kendi analiz ve incelemelerini yaparak ön kullanım onayı vermesi bekleniyor. Satın alınan 50 milyon doz aşının Ocak ayında başlanarak Nisan ayına kadar uygulanması vatandaşlara bekleniyor. Toplumun büyük bir kısmının bu şekilde korunması planlanıyor. Bu süreçte farklı aşı tedarikçileriyle görüşmeler de sürüyor. Özellikle Uğur Şahin’in kurucusu olduğu Biontech ve Pfizer ortaklı mRNA aşısı için detaylı pazarlıkların sürdüğünü Sağlık Bakanı her seferinde dile getiriyor. Nisan ayından itibaren ise yerli ve milli ilk aşımızın devreye girmesi beklendiğinden, 2021 yılı sonuna kadar ülkemizde isteyen her bireyin aşıya ulaşabilmesi olası görünüyor.

Aşı reddi tehlikesi ve aşı tereddüdüne düşülmesi
Aşılanmanın önündeki en büyük engel olarak aşı retçileri yer alıyor. Tüm aşı geliştirme süreçlerinin şeffaflığına ve uluslararası otoritelerce yakından takip edilmesine rağmen, aşı retçileri yaptıkları propaganda ile insanların kafalarını karıştırmaya devam ediyor. Halbuki aşı geliştirme çok teknik bir süreç olduğundan, pandemi bilim kurulu başta olmak üzere birçok bilim insanı gelişmeleri yakından takip ediyor, sosyal medya ve televizyonlarda kamuoyunu bilgilendiriyor. Buna rağmen aşıları potansiyel tehdit, “çip takarak bizleri kontrol edecek müdahaleler” olarak gören aşı retçileri, sosyal medya başta olmak üzere her alanda ortaya çıkıyor. Retçiler yakından incelendiğinde ise birçoğunun aşı yerine başka bir şey pazarladıkları görülüyor. Bu durum insan sağlığının çıkar nesnesi haline getirilmesine neden oluyor. Sağlık Bakanlığı toplumu daha iyi ve net bilgilendirmek için çalışmalar yürütüyor; ancak sürecin aciliyeti dolayısıyla ortaya çıkan gri noktalar kamuoyu tarafından iyi anlaşılamadığında yanlış yönelimlere sebep olabiliyor.

İlk aşının geliştirilmesinden bu yana 224 yıl geçmiş olmasına karşın gerçekleştirilen tüm bu tartışmalar bir yana, bilim insanları aşıların 20. yüzyılda milyonlarca insanı ölümden kurtarmış olmasının haklı gururunu yaşıyor ve aşılama her şeye rağmen en önemli halk sağlığı başarılarından biri sayılmaya devam ediyor.

[Tıp doktoru ve halk sağlığı yöneticisi olan Çağrı Emin Şahin aynı zamanda İstanbul Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı’nda doktora çalışmalarına devam etmektedir]